Accès à des bases de données moléculaires

La fouille de données est une étape importante de préparation et ou d'analyse de donnés de criblage. ChemBioFrance fournit un portail d'accès à des bases de données développées et maintenues en interne, permettant des requêtes simples concernant vos molécules/cibles d'intérêt.

Protocole

Ces bases de données ne sont pas gérées par ChemBioFrance mais individuellement par chaque plateforme. Certaines peuvent être téléchargées en suivant le lien web. Pour les autres, veuillez suivre le lien web pour obtenir plus d'information et contacter les auteurs.

Informations requises

aucune

Notes

Références

Douguet, D. (2018) Data Sets Representative of the Structures and Experimental Properties of FDA-Approved Drugs. ACS Med Chem Lett, 9: 204-209

Carles F, Bourg S, Meyer C, Bonnet P (2018) PKIDB: A Curated, Annotated and Updated Database of Protein Kinase Inhibitors in Clinical Trials. Molecules, 23, E908

Desaphy J, Bret G, Rognan D, Kellenberger E. (2015) sc-PDB: a 3D-database of ligandable binding sites--10 years on. Nucleic Acids Res., 43, D399-404

Basse MJ, Betzi S, Morelli X, Roche P. (2016) 2P2Idb v2: update of a structural database dedicated to orthosteric modulation of protein-protein interactions, Database (Oxford), 2016: baw007.

Labbé CM, Kuenemann MA, Zarzycka B, Vriend G, Nicolaes GA, Lagorce D, Miteva MA, Villoutreix BO, Sperandio O. (2016) iPPI-DB: an online database of modulators of protein-protein interactions., Nucleic Acids Res., 44, D542-547.

Pupin M, Esmaeel Q, Flissi A, Dufresne Y, Jacques P, Leclère V (2016) Norine: A powerful resource for novel nonribosomal peptide discovery., Synth Syst Biotechnol, 1:89-94

Rey J, Deschavanne P, Tuffery P. (2014) BactPepDB: a database of predicted peptides from a exhaustive survey of complete prokaryote genomes Database (Oxford). 2014:bau106.

Criblage virtuel

Le criblage virtuel de chimiothèques est un outil puissant, regroupant de nombreuses méthodes, permettant de sélectionner à faible coût un petit nombre de molécules commercialement disponibles (10-1000), répondant à un cahier des charges précis (ex: liaison à une cible protéique, similarité à une molécule active connue, propriétés physicochimiques particulières) parmi un catalogue de plus de 5 millions de molécules commercialement disponibles.

Protocole

Deux types de prestations sont possibles selon les contraintes imposées par le client:

• ·       Criblage base sur la structure de la protéine : Après préparation de la structure 3D de la cible (structure cristallographique, modèle par homologie), la chimiothèque est soit dockée dans la cavité hôte de la cible, soit analysée en fonction de sa complémentarité à un pharmacophore protéine-ligand connu déterminé automatiquement à partir de la structure du complexe correspondant. Les touches sont retenues par rapport à un cahier des charges conçu en accord avec le client (ex: présence d'interactions obligatoires, énergie libre de liaison, ligand efficiency). Une liste de ligands commercialement disponible (référence commerciale, fournisseur, prix) est transmise au client pour évaluation biologique
• ·        Criblage basé sur la (les) structure(s) de molécule(s) active(s) connue(s) : La chimiothèque est criblée par similarité (2D et/ou 3D) à un ou plusieurs actifs connus, soit en utilisant de modèles QSAR/QSPR, soit à l'aide de cartes SOM ou GTM. Les touches sont retenues par rapport à un cahier des charges conçu en accord avec le client (ex: présence de groupements chimiques obligatoires, seuil de similarité 2D et/ou 3D). Une liste de ligands commercialement disponible (référence commerciale, fournisseur, prix) est transmise au client pour évaluation biologique

Informations requises

Nom et/ou structure de la protéine cible (code PDB, identifiant UniProt)

Nom et structures 2D des molécules actives connues

Notes

Les logiciels utilisés sont soit commerciaux, soit développés en interne à ChemBioFrance

QSAR : ISIDA-Fragmentor, ISIDA-Predictor, ISIDA-GTM, ISIDA-SOM

Docking: Surflex-Dock, PLANTS, IChem

Recherche pharmacophorique: LigandScout, Biovia, IChem

Recherche par similarité: Pipeline Pilot, ROCS

Références

Rivat, C. et al. Inhibition of neuronal FLT3 receptor tyrosine kinase alleviates peripheral neuropathic pain in mice. Nature Commun 2018, 9:1042

Da Silva, F. et al. IChem: A Versatile Toolkit for Detecting, Comparing, and Predicting Protein-Ligand Interactions. ChemMedChem 2018, 13:507-510

da Silva Figueiredo Celestino Gomes, P. et al. Ranking docking poses by graph matching of protein-ligand interactions: lessons learned from the D3R Grand Challenge 2. J Comput Aided Mol Des. 2018, 32:75-87.

Slynko, I. et al. Docking pose selection by interaction pattern graph similarity: application to the D3R grand challenge 2015.  J Comput Aided Mol Des. 2016, 30:669-683.

Ruggiu, F. et al. ISIDA Property-Labelled Fragment Descriptors   Mol Inf, 2010, 29, 855 - 868

Klimenko, K. et al. Chemical Space Mapping and Structure-Activity Analysis of the ChEMBL Antiviral Compound Set. J Chem Inf Model, 2016, 56, 1438-1454

Gaspar, H. et al. GTM-Based QSAR Models and Their Applicability Domains. Mol Inf, 2015, 34 (6-7), 348-356  

Lin, A. et al. Mapping of the Available Chemical Space versus the Chemical Universe of Lead-Like Compounds. ChemMedChem.,2017, 13(6), 540-554

Caractérisation et optimisation de peptides interférants.

Les molécules biologiques constituent une alternative prometteuse aux petits composés chimiques pour le développement de nouvelles génération de composés thérapeutiques. Parmi eux, les peptides sont une classe spécifique de molécules qui sont impliquées dans la signalisation et le trafficking cellulaire, peuvent agir comme des antibiotiques, ou cibler des interactions protéines-protéines. Des progrès récents ont été accomplis, entre autres, dans le contrôle de leur biodisponibilité (résistance à la dégradation), de leur biodistribution (les voies d'administration sont maintenant variées, et des procédés permettent de faire penetrer les peptides dans les cellules, voir cibler des lignées cellulaires specifiques ou des organites cellulaires),  et des coûts de production. Plus de 60 peptides sont actuellement sur le marché et plus de 500 sont en phases de développement. Le service proposé porte sur l'identification, la caractérisation et l'optimisation de « peptides interférants », c'est à dire de peptides capables d'interférer avec une interaction protéine-protéine cible.

Protocoles :

• o   Identification de peptides interférants. Deux approches sont possibles.
• -  PEP-scan : cette approche in vitro requiert de la protéine cible purifiée ainsi qu'un anticorps la ciblant, et la séquence de la protéine partenaire. Les coûts et délais sont à définir au cas par cas.
• -  In silico : l'identification de peptides candidats interférants et stables peut être faite à partir de la connaissance de la structure d'un complexe, ou de la modélisation de celui-ci. Les coûts et délais sont à définir au cas par cas.
• 
  
• o   Caractérization de l'interaction peptide-cible. Cette caractérisation est possible dans le cas ou la séquence du peptide, ainsi que la structure du récepteur sont connues ou identifables par modélisation. Les délais sont de l'ordre d'un mois pour un récepteur soluble et à définir au cas par cas dans le cas de récepteurs membranaires.
• o   Optimisation de peptides. L'optimisation des peptides couvre un large éventail de possibilités. Nos offre concerne des peptides de taille supérieure à 6 acides aminés. Nous nous limitons à :
• -  L'identification de variants de séquence par délétion N- et C-ter, dans l'objectif de réduire le coût entropique de liaison du peptide.
• -  L'identification de variants de séquence dans l'optique de stabiliser l'interaction peptide-récepteur.
• -  La cyclisation head-to-tail de peptide linéaires afin d'augmenter leur résistance à la dégradation enzymatique.
• -  L'internalisation cellulaire de peptides. Elle est envisagée par le couplage du peptide avec un peptide pénétrant, un peptide d'adressage, ou les deux. La prestation peut inclure la preuve de l'internalisation par fluorescence.
• Les délais et coûts sont à définir au cas par cas.

Informations requises :

          Les différents cas de figures impliquent une connaissance spécifique de la cible et des mécanismes moléculaires impliqués comme préalable à la définition d'un cahier des charges.

Notes

Les protocoles in silico utilisés repose essentiellement sur des logiciels académiques et les protocoles spécifiques développés par les équipes de la plate-forme.

Références

Bruzzoni-Giovanelli et al.,Interfering peptides targeting protein-protein interactions: the next generation of drugs?, Drug Discov. Today, 2018, 23:272.

Quignot et al.,InterEvDock2: an expanded server for protein docking using evolutionary and biological information from homology models and multimeric inputs. C, Rey J, Yu J, Tufféry P, Guerois R, Andreani J. Nucleic Acids Res., 2018, 46:W408.

de Vries et al., The pepATTRACT web server for blind, large-scale peptide-protein docking., Nucleic Acids Res., 2017, 45:W361.

Lamiable et al., PEP-FOLD3: faster de novo structure prediction for linear peptides in solution and in complex., Nucleic Acids Res., 2016, 44:W449.

Saladin et al., PEP-SiteFinder: a tool for the blind identification of peptide binding sites on protein surfaces.,  Nucleic Acids Res., 2014, 42:W221.

Thévenet et al., PEP-FOLD: an updated de novo structure prediction server for both linear and disulfide bonded cyclic peptides., Nucleic Acids Res., 2012, 40:W288.

Conception et Analyse de Chimiothèques focalisées (par ex. inhibiteurs d'interaction protéine-protéine)

Malgré le nombre croissant de modulateurs développés, le taux de succès dans les campagnes de criblages contre les interfaces protéine-protéine reste faible, principalement en raison de l'inadéquation des chimiothèques utilisées. Un effort général a donc été entrepris afin de développer des collections de molécules dédiées à ce type de cibles.

Protocole

Les propriétés caractéristiques des inhibiteurs de PPIs présents dans la base de données 2P2I_DB et iPPI_DB peuvent être utilisées pour guider la conception de chimiothèques dédiées aux PPIs en utilisant des méthodes d'apprentissage [1-8]. Les algorithmes d'apprentissage 'SVM' (2P2I_HUNTER) et PPI-HitProfiler ont, par exemple, été appliqués aux chimiothèques de deux fournisseurs (MolPort et Ambinter) représentant respectivement 6,3 et 5,7 millions de composés. Les sélections provenant des deux fournisseurs ont été regroupées aboutissant à 63,282 composés uniques. Les deux sélections ont ensuite été filtrées en éliminant les composés indésirables de type PAINS, agrégateurs ou frequent-hitters. Enfin, des filtres optimisés opérant sous contraintes ADME-Tox (Absorption, Distribution, Métabolisme, Excrétion, Toxicité) ont été appliqués afin d'améliorer les propriétés pharmacocinétiques et de chimie médicinale des composés. La chimiothèque finale composée de 10,314 molécules a été mise en plaque.

Une prestation similaire est possible selon les contraintes imposées par le client:

·        Développement d'un modèle d'apprentissage propre aux données internes du client (structure de complexes Protéine-Ligand non publiées, résultats d'un premier criblage expérimental interne avec molécules actives et inactives) puis application des meilleurs modèles à la chimiothèque du totale du client. Les touches sont retenues par rapport à un cahier des charges conçu en accord avec le client (ex: présence de groupements chimiques obligatoires, seuil de similarité 2D et/ou 3D). Une liste de ligands également commercialement disponibles (référence commerciale, fournisseur, prix) peut aussi être transmise au client pour évaluation biologique

Informations requises

Structures chimiques des molécules 'propres' au client si nécessité de créer un modèle 'propriétaire'

Chimiothèque à filtrer au format sdf

Notes

Les bases de données et logiciels utilisés sont développés en interne

Références

1.            Basse, M.J., et al., 2P2Idb v2: update of a structural database dedicated to orthosteric modulation of protein-protein interactions. Database (Oxford), 2016. 2016.

2.            Basse, M.J., et al., 2P2Idb: a structural database dedicated to orthosteric modulation of protein-protein interactions. Nucleic Acids Res, 2013. 41(Database issue): p. D824-7.

3.            Hamon, V., et al., 2P2I HUNTER: a tool for filtering orthosteric protein-protein interaction modulators via a dedicated support vector machine. J R Soc Interface, 2014. 11(90): p. 20130860.

4.            Hamon, V., et al., 2P2Ichem: focused chemical libraries dedicated to orthosteric modulation of protein-protein interactions. MedChemComm, 2013. 4(5): p. 797-809.

5.            Bosc, N. et al. Privileged Substructures to Modulate Protein-Protein Interactions. J Chem Inf Model. 2017 Oct 23;57(10):2448-2462. doi: 10.1021/acs.jcim.7b00435.

6.            Reynès, C et al.  Designing focused chemical libraries enriched in protein-protein interaction inhibitors using machine-learning methods. PLoS Comput Biol. 2010 Mar 5;6(3):e1000695. 

7.            Labbé, C.M. et al.  iPPI-DB: an online database of modulators of protein-protein interactions. Nucleic Acids Res. 2016 Jan 4;44(D1):D542-7.

8.           Labbé, C.M. et al.  iPPI-DB: a manually curated and interactive database of small non-peptide inhibitors of protein-protein interactions. Drug Discov Today. 2013 Oct;18(19-20):958-68.

Prédiction de propriétés physicochimiques et ADMET

L'optimisation des propriétés pharmacocinétiques et ADMET (absorption, distribution, métabolisation, excrétion, toxicité) est une étape clé dans la phase die "hit to lead" de génération de têtes de séries à partir de touches de criblages. ChemBioFrance vous propose de calculer une multitude de ces propriétés afin de vous guider soit dans la priorisation de touches soit dans leur optimisation.

Protocole

Divers modèles QSAR et d'apprentissages sont disponibles afin de prédire les propriétés suivantes:

• ·        physicochimique: solubilité aqueuse, logP, logD, pKa, surface polaire
• ·        structurale: violations des règles de Lipinski, QED: "quantitative estimate of drug likeness", score d'accessibilité synthétique
• ·        absorption: Coefficient de diffusion, perméation membranaire (Caco2, MDCK), passage de la barrière hématoméningée, substrat/inhibition de Pgp, inhibition de OATP1B1
• ·        distribution: liaison aux protéines plasmatique
• ·        métabolisation: sites de métabolisation par CYPs, induction/inhibition des CYPs majeurs, clairance hépatique intrinsèque, substrats UGT
• ·        toxicité: dose maximale thérapeutique recommandée (MaxRTD), toxicité endocrinale, cutanée, respiratoire, cardiaque (liaison au canal hERG), abbérations chromosomales, phospholipidose, reproduction, hépatique (Ser_AlkPhos, Ser_GGT, Ser_LDH, Ser_AST, and Ser_ALT)

Informations requises

Nom et structures 2D des molécules

Notes

Les logiciels utilisés sont soit commerciaux (PipelinePilot, ADMET Predictor), soit développés en interne à ChemBioFrance

Références

Muller C, Pekthong D, Alexandre E, Marcou G, Horvath D, Richert L, Varnek A. Prediction of drug induced liver injury using molecular and biological descriptors. Comb Chem High Throughput Screen. 2015;18(3):315-22

Recherche de motifs chimiques indésirables